内容紹介
Systemic Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Summary
Malignant pleural mesothelioma(MPM)is a highly aggressive tumor with a poor prognosis and an increasing incidence worldwide. The only standard first-line chemotherapy for patients with unresectable MPM is cisplatin(CDDP)plus pemetrexed(PEM)(CDDP/PEM), with a median overall survival of about 12 months and a median progression-free survival(PFS)of less than 6 months. There are no treatments with proven benefit on survival for relapsed MPM patients. Therefore, novel therapeutic strategies are urgently required. Several molecular pathways involved in MPM have been identified; these include growth factor signaling pathways, cell cycle regulation, apoptosis, and angiogenesis. Fortunately, several agents targeting these processes have yielded promising results in preliminary trials. The addition of vascular endothelial growth factor(VEGF)inhibitor bevacizumab to the standard CDDP/PEM provides a 2.7-month survival benefit. Triple angiokinase inhibitor nintedanib, inhibiting the VEGFR, PDGFR, and FGFR, plus standard chemotherapy demonstrated a significant improvement in median PFS of 3.7 months in the overall study population, and a greater median PFS benefit of 4.0 months in epithelioid MPM. Mesothelin is an attractive target protein expressed on mesothelioma cells. Amatuximab, a chimeric anti-mesothelin antibody, in combination with CDDP/PEM, is currently being tested in randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅱ study. Anetumab ravtansine, mesothelin-directed antibody drug conjugate, was evaluated in a randomized trial to compare to vinorelbine in patients with MPM who have high mesothelin expression and have progressed on CDDP/PEM-based first-line chemotherapy. However, anetumab ravtansine was not superior to vinorelbine in primary endpoint of PFS(4.3 months vs 4.5 months). Immune checkpoint blockades have demonstrated promising preclinical and clinical results in several cancer types, and are currently being investigated in clinical trials for MPM patients. PD-L1 expression in tumor tissue of MPM was reported, ranging between 20% and 70%. PD-L1 expression was significantly associated with a worse survival and overexpression was more common in sarcomatoid histology. This review summarizes clinical results for the latest systemic treatments in MPM.
要旨
悪性胸膜中皮腫(MPM)は極めて予後不良の悪性腫瘍であり,世界的に増加する傾向がある。切除不能例に対する標準的一次治療はシスプラチン+ペメトレキセドによる併用化学療法(CDDP/PEM)であり,全生存期間で約12か月,無増悪生存期間(PFS)で6か月弱の成績が得られている。中皮腫は多くの化学療法薬に対する反応が悪く,二次治療は確立していない。現在の治療薬による生存期間の延長は極めて不十分な成績であり,新規治療薬の開発が急務である。中皮腫の増殖・発育・進展などに関与する分子標的が研究され,そのうちのいくつかには有効な抗中皮腫活性を示す薬剤が同定されている。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を標的とした治療では,ベバシズマブを標準的化学療法と併用することで2.7か月の生存期間の延長が得られ,またVEGFR 1/2/3,PDGFR α/β,FGFR 1/2/3のチロシンキナーゼを阻害する低分子トリプルキナーゼ阻害剤であるニンテダニブでは,3.7か月のPFSの延長が示されている。また,中皮腫細胞に発現するメソテリンを標的としたアマツキシマブやアネツマブ・ラブタンシンなどが開発され,前者はCDDP/PEMとの併用のプラセボ対照ランダム化比較試験が実施中であり,後者はメソテリン高発現のMPMに対する二次治療でのビノレルビンとの比較試験で,PFSに有意差がでなかった。近年,免疫チェックポイント阻害剤による癌免疫療法が注目されているが,中皮腫腫瘍組織のPD-L1発現は肉腫型の陽性率が高く,PD-L1陽性例の予後が悪いことが示され,免疫チェックポイント阻害剤によるMPMの治療成績も徐々に明らかにされている。本稿では最近のMPMの薬物治療を概説する。
目次
Summary
Malignant pleural mesothelioma(MPM)is a highly aggressive tumor with a poor prognosis and an increasing incidence worldwide. The only standard first-line chemotherapy for patients with unresectable MPM is cisplatin(CDDP)plus pemetrexed(PEM)(CDDP/PEM), with a median overall survival of about 12 months and a median progression-free survival(PFS)of less than 6 months. There are no treatments with proven benefit on survival for relapsed MPM patients. Therefore, novel therapeutic strategies are urgently required. Several molecular pathways involved in MPM have been identified; these include growth factor signaling pathways, cell cycle regulation, apoptosis, and angiogenesis. Fortunately, several agents targeting these processes have yielded promising results in preliminary trials. The addition of vascular endothelial growth factor(VEGF)inhibitor bevacizumab to the standard CDDP/PEM provides a 2.7-month survival benefit. Triple angiokinase inhibitor nintedanib, inhibiting the VEGFR, PDGFR, and FGFR, plus standard chemotherapy demonstrated a significant improvement in median PFS of 3.7 months in the overall study population, and a greater median PFS benefit of 4.0 months in epithelioid MPM. Mesothelin is an attractive target protein expressed on mesothelioma cells. Amatuximab, a chimeric anti-mesothelin antibody, in combination with CDDP/PEM, is currently being tested in randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅱ study. Anetumab ravtansine, mesothelin-directed antibody drug conjugate, was evaluated in a randomized trial to compare to vinorelbine in patients with MPM who have high mesothelin expression and have progressed on CDDP/PEM-based first-line chemotherapy. However, anetumab ravtansine was not superior to vinorelbine in primary endpoint of PFS(4.3 months vs 4.5 months). Immune checkpoint blockades have demonstrated promising preclinical and clinical results in several cancer types, and are currently being investigated in clinical trials for MPM patients. PD-L1 expression in tumor tissue of MPM was reported, ranging between 20% and 70%. PD-L1 expression was significantly associated with a worse survival and overexpression was more common in sarcomatoid histology. This review summarizes clinical results for the latest systemic treatments in MPM.
要旨
悪性胸膜中皮腫(MPM)は極めて予後不良の悪性腫瘍であり,世界的に増加する傾向がある。切除不能例に対する標準的一次治療はシスプラチン+ペメトレキセドによる併用化学療法(CDDP/PEM)であり,全生存期間で約12か月,無増悪生存期間(PFS)で6か月弱の成績が得られている。中皮腫は多くの化学療法薬に対する反応が悪く,二次治療は確立していない。現在の治療薬による生存期間の延長は極めて不十分な成績であり,新規治療薬の開発が急務である。中皮腫の増殖・発育・進展などに関与する分子標的が研究され,そのうちのいくつかには有効な抗中皮腫活性を示す薬剤が同定されている。血管内皮細胞増殖因子(VEGF)を標的とした治療では,ベバシズマブを標準的化学療法と併用することで2.7か月の生存期間の延長が得られ,またVEGFR 1/2/3,PDGFR α/β,FGFR 1/2/3のチロシンキナーゼを阻害する低分子トリプルキナーゼ阻害剤であるニンテダニブでは,3.7か月のPFSの延長が示されている。また,中皮腫細胞に発現するメソテリンを標的としたアマツキシマブやアネツマブ・ラブタンシンなどが開発され,前者はCDDP/PEMとの併用のプラセボ対照ランダム化比較試験が実施中であり,後者はメソテリン高発現のMPMに対する二次治療でのビノレルビンとの比較試験で,PFSに有意差がでなかった。近年,免疫チェックポイント阻害剤による癌免疫療法が注目されているが,中皮腫腫瘍組織のPD-L1発現は肉腫型の陽性率が高く,PD-L1陽性例の予後が悪いことが示され,免疫チェックポイント阻害剤によるMPMの治療成績も徐々に明らかにされている。本稿では最近のMPMの薬物治療を概説する。