内容紹介
Immunosuppressive Environment in Tumors
Summary
Tumor cells establish a unique circumstance called tumor microenvironment(TME)suitable for tumor development and progression. One of the most important advantages of TME for tumor cells is immunosuppressive environment such as higher presence of regulatory T(Treg)cells, which play a central role for establishment and maintenance of immunological self-tolerance and homeostasis. CTLA-4 expressed by Treg cells prevents the maturation of APCs resulting in suppression of T-cell activation. Inhibitory cytokines and adenosine produced by Treg cells are also responsible for their suppressive functions. Indeed, high infiltration of Treg cells has been observed in many tumor tissues and is associated with poor clinical outcomes. Treg cells are recruited into tumors via chemokines secreted by tumor cells and immune cells, and further expand in TME.
It has recently been shown that the metabolism of tumor cells and infiltrated immune cells in TME is also important component for tumor immunosuppressive environment. Effector T(Teff)cells rely on glycolysis for their proliferation and effector function, whereas Treg cells predominantly employ oxidative phosphorylation for suppressive function. In TME, tumor cells uptake and utilize large amounts of glucose and glutamine and the concentration of those nutrients is much lower than that in normal tissues or peripheral blood. Under low glucose conditions, Teff cells fail to drive glycolysis for their survival and effector function. While the shortage of glutamine causes inhibition of Teff-cell proliferation and cytokines production, it is favorable for Treg cells. High consumption of glucose through glycolysis by tumor cells results in lactate accumulation in TME, resulting in suppression to proliferation and function of Teff cells. By contrast, high lactate level increases Treg cells with suppressive function. Furthermore, adenosine generated by tumor cells and Treg cells is known to impair the function of Teff cells. Together, various factors in TME including the metabolism of tumor cells and infiltrated immune cells allow Treg cells to infiltrate, proliferate and exhibit strong suppressive function, leading to dysfunction of Teff cells.
要旨
腫瘍組織はがん微小環境と呼ばれる特殊な環境下にあり,多くの点において腫瘍細胞の生存や増殖に有利な環境となっている。その一つとして免疫抑制環境があげられ,自己免疫寛容に働く制御性T細胞(Treg)が重要な役割をもつことが知られている。Tregに高発現しているCTLA-4は,APC上の共刺激分子と相互作用をして共刺激シグナルを抑制し,T細胞の活性化を阻害する他,抑制性サイトカインやアデノシンを介してT細胞を抑制する。腫瘍組織には正常組織と比較して高頻度でTregが浸潤していることが知られ,Tregの浸潤が多いほど患者の予後が悪いことが様々ながん種で示されている。がん微小環境ではがん細胞などが産生するケモカインなどの働きによりTregがリクルートされ,さらに局所で増殖している。さらに近年,がん局所の免疫抑制環境にがん細胞やそこに浸潤する免疫担当細胞の代謝が密接にかかわっていることが明らかになってきている。抗腫瘍活性を有するエフェクターT細胞は細胞増殖やエフェクター機能を維持するために解糖系を駆動している一方,Tregは免疫抑制活性のために酸化的リン酸化が重要である。多くの腫瘍細胞は盛んにグルコースやグルタミンを取り込み,生命活動を維持しているためがん微小環境では周囲の正常組織や末梢血と比較した場合にそれらの濃度が低下し,エフェクターT細胞は解糖系を行うことができず抗腫瘍活性が抑制される。また,低グルタミン濃度下ではエフェクターT細胞は増殖およびサイトカイン産生が抑制される一方,Tregは優位に誘導される。さらに腫瘍局所では腫瘍細胞による解糖系の産物である乳酸が蓄積しており,高濃度の乳酸はエフェクターT細胞の増殖やサイトカイン産生を抑制する。一方,Tregはそのような条件下においてより多く誘導され,機能低下もみられないことが示されている。さらに腫瘍局所でTregや腫瘍細胞により産生されるアデノシンはエフェクターT細胞の免疫応答を抑制する。以上のようにがん微小環境は様々な要因からTregが浸潤し,増殖,機能しやすい一方で,エフェクターT細胞は機能抑制を受けるために免疫抑制環境となっている。
目次
Summary
Tumor cells establish a unique circumstance called tumor microenvironment(TME)suitable for tumor development and progression. One of the most important advantages of TME for tumor cells is immunosuppressive environment such as higher presence of regulatory T(Treg)cells, which play a central role for establishment and maintenance of immunological self-tolerance and homeostasis. CTLA-4 expressed by Treg cells prevents the maturation of APCs resulting in suppression of T-cell activation. Inhibitory cytokines and adenosine produced by Treg cells are also responsible for their suppressive functions. Indeed, high infiltration of Treg cells has been observed in many tumor tissues and is associated with poor clinical outcomes. Treg cells are recruited into tumors via chemokines secreted by tumor cells and immune cells, and further expand in TME.
It has recently been shown that the metabolism of tumor cells and infiltrated immune cells in TME is also important component for tumor immunosuppressive environment. Effector T(Teff)cells rely on glycolysis for their proliferation and effector function, whereas Treg cells predominantly employ oxidative phosphorylation for suppressive function. In TME, tumor cells uptake and utilize large amounts of glucose and glutamine and the concentration of those nutrients is much lower than that in normal tissues or peripheral blood. Under low glucose conditions, Teff cells fail to drive glycolysis for their survival and effector function. While the shortage of glutamine causes inhibition of Teff-cell proliferation and cytokines production, it is favorable for Treg cells. High consumption of glucose through glycolysis by tumor cells results in lactate accumulation in TME, resulting in suppression to proliferation and function of Teff cells. By contrast, high lactate level increases Treg cells with suppressive function. Furthermore, adenosine generated by tumor cells and Treg cells is known to impair the function of Teff cells. Together, various factors in TME including the metabolism of tumor cells and infiltrated immune cells allow Treg cells to infiltrate, proliferate and exhibit strong suppressive function, leading to dysfunction of Teff cells.
要旨
腫瘍組織はがん微小環境と呼ばれる特殊な環境下にあり,多くの点において腫瘍細胞の生存や増殖に有利な環境となっている。その一つとして免疫抑制環境があげられ,自己免疫寛容に働く制御性T細胞(Treg)が重要な役割をもつことが知られている。Tregに高発現しているCTLA-4は,APC上の共刺激分子と相互作用をして共刺激シグナルを抑制し,T細胞の活性化を阻害する他,抑制性サイトカインやアデノシンを介してT細胞を抑制する。腫瘍組織には正常組織と比較して高頻度でTregが浸潤していることが知られ,Tregの浸潤が多いほど患者の予後が悪いことが様々ながん種で示されている。がん微小環境ではがん細胞などが産生するケモカインなどの働きによりTregがリクルートされ,さらに局所で増殖している。さらに近年,がん局所の免疫抑制環境にがん細胞やそこに浸潤する免疫担当細胞の代謝が密接にかかわっていることが明らかになってきている。抗腫瘍活性を有するエフェクターT細胞は細胞増殖やエフェクター機能を維持するために解糖系を駆動している一方,Tregは免疫抑制活性のために酸化的リン酸化が重要である。多くの腫瘍細胞は盛んにグルコースやグルタミンを取り込み,生命活動を維持しているためがん微小環境では周囲の正常組織や末梢血と比較した場合にそれらの濃度が低下し,エフェクターT細胞は解糖系を行うことができず抗腫瘍活性が抑制される。また,低グルタミン濃度下ではエフェクターT細胞は増殖およびサイトカイン産生が抑制される一方,Tregは優位に誘導される。さらに腫瘍局所では腫瘍細胞による解糖系の産物である乳酸が蓄積しており,高濃度の乳酸はエフェクターT細胞の増殖やサイトカイン産生を抑制する。一方,Tregはそのような条件下においてより多く誘導され,機能低下もみられないことが示されている。さらに腫瘍局所でTregや腫瘍細胞により産生されるアデノシンはエフェクターT細胞の免疫応答を抑制する。以上のようにがん微小環境は様々な要因からTregが浸潤し,増殖,機能しやすい一方で,エフェクターT細胞は機能抑制を受けるために免疫抑制環境となっている。