内容紹介
Summary
Comprehensive genomic and transcriptome analyses using next-generation sequencing(NGS)analysis has lead a discovery of a variety of novel driver gene mutations and new therapeutic targets for cancer patients, and has remarkably improved outcome of the patients through the development novel molecular targeting drugs. Even so, in so-called intractable or refractory cancers, those“druggable”alterations common to the diseases are rarely found due to the high diversity of the tumor. Furthermore, most of molecular target therapy is known to acquire the resistance to the drug by means of multiple factors such as up-regulation of the partially inhibited pathway, mutation of the target, activation of alternative pathways, histological translocation, and oncogene de-addiction. Understanding of intra-tumoral heterogeneity and tumor-stromal crosstalk in tumor microenvironment with consequence of biological network re-construction are also of key importance to overcome the resistance. These suggest the limitation of mono-layer OMIC approach focusing on genome and/or cancer cell alone to identify truly effective therapeutic target and biomarker. Under these circumstances,“Trans-OMICS”concept has emerged as a novel approach to clarify a global biochemical network across multiple omics layers(eg genome, transcriptome, proteome, and metabolome)directly correct with a variable phenotype by use of both multi-omic measurements and computational data integration. This approach has great potential for drug discovery and clinical implementation of omics-based cancer medicine. We introduce here the outline of technologies and analysis for Trans-OMICS approach, and review for the recent studies in oncology research with showing our recent attempt.
要旨
近年の高速シーケンサーを用いた包括的がんゲノム・トランスクリプトーム解析により,種々のがんドライバー変異が同定されている。それらを標的とした分子標的薬開発はがん治療に目覚ましい進歩をもたらしたが,多様性に富む難治性固形がんにおいて,そのようなdruggableな変異をもつ症例は一部にすぎず,その疾患・病態を規定する決定的な分子基盤は未だ明らかではない。また,総じて分子標的治療には獲得耐性という大きな問題が存在する。標的遺伝子および関連経路の獲得変異,組織学的特徴の転換など,複数の原因が知られているが,その克服には腫瘍内不均一性や腫瘍微小環境における腫瘍・間質相互作用,それに伴う生体ネットワーク再構築などをも考慮する必要がある。腫瘍細胞のみを,またゲノム解析データのみを対象とした治療標的・バイオマーカーの探索には限界がある。こうしたなか,よりフィノタイプを反映する代謝産物や蛋白質の網羅的(メタボローム,プロテオーム)解析情報をゲノム・トランスクリプトーム解析と組み合わせ,多階層縦断的に結合させることで生体分子グローバルネットワークを同定するTrans-OMICS解析という概念が登場した。このアプローチは新たながん医療の創生においても大きな可能性をもっている。本稿では,Trans-OMICS解析の概要と有用な公共データベース,がん領域におけるこれまでの研究について自験例も含めて紹介する。
目次
Comprehensive genomic and transcriptome analyses using next-generation sequencing(NGS)analysis has lead a discovery of a variety of novel driver gene mutations and new therapeutic targets for cancer patients, and has remarkably improved outcome of the patients through the development novel molecular targeting drugs. Even so, in so-called intractable or refractory cancers, those“druggable”alterations common to the diseases are rarely found due to the high diversity of the tumor. Furthermore, most of molecular target therapy is known to acquire the resistance to the drug by means of multiple factors such as up-regulation of the partially inhibited pathway, mutation of the target, activation of alternative pathways, histological translocation, and oncogene de-addiction. Understanding of intra-tumoral heterogeneity and tumor-stromal crosstalk in tumor microenvironment with consequence of biological network re-construction are also of key importance to overcome the resistance. These suggest the limitation of mono-layer OMIC approach focusing on genome and/or cancer cell alone to identify truly effective therapeutic target and biomarker. Under these circumstances,“Trans-OMICS”concept has emerged as a novel approach to clarify a global biochemical network across multiple omics layers(eg genome, transcriptome, proteome, and metabolome)directly correct with a variable phenotype by use of both multi-omic measurements and computational data integration. This approach has great potential for drug discovery and clinical implementation of omics-based cancer medicine. We introduce here the outline of technologies and analysis for Trans-OMICS approach, and review for the recent studies in oncology research with showing our recent attempt.
要旨
近年の高速シーケンサーを用いた包括的がんゲノム・トランスクリプトーム解析により,種々のがんドライバー変異が同定されている。それらを標的とした分子標的薬開発はがん治療に目覚ましい進歩をもたらしたが,多様性に富む難治性固形がんにおいて,そのようなdruggableな変異をもつ症例は一部にすぎず,その疾患・病態を規定する決定的な分子基盤は未だ明らかではない。また,総じて分子標的治療には獲得耐性という大きな問題が存在する。標的遺伝子および関連経路の獲得変異,組織学的特徴の転換など,複数の原因が知られているが,その克服には腫瘍内不均一性や腫瘍微小環境における腫瘍・間質相互作用,それに伴う生体ネットワーク再構築などをも考慮する必要がある。腫瘍細胞のみを,またゲノム解析データのみを対象とした治療標的・バイオマーカーの探索には限界がある。こうしたなか,よりフィノタイプを反映する代謝産物や蛋白質の網羅的(メタボローム,プロテオーム)解析情報をゲノム・トランスクリプトーム解析と組み合わせ,多階層縦断的に結合させることで生体分子グローバルネットワークを同定するTrans-OMICS解析という概念が登場した。このアプローチは新たながん医療の創生においても大きな可能性をもっている。本稿では,Trans-OMICS解析の概要と有用な公共データベース,がん領域におけるこれまでの研究について自験例も含めて紹介する。