内容紹介
Summary
Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4(CTLA-4), programmed death 1(PD-1), and programmed death-ligand 1(PD-L1)are referred to as immune-checkpoints. CTLA-4 is located on the surface of activated T-cells, therefore inhibiting binding of CD28 to B7 molecule on antigen presenting cells. The CTLA-4 pathway predominantly acts in lymph nodes. PD-1 is majorly expressed on T-cells. The PD-1 pathway is involved with tumor microenvironment. Immune-checkpoint inhibitors(ICIs)are monoclonal antibodies to these molecules and are promising novel agents for malignant tumor treatment. ICIs promote T-cell-mediated cytotoxicity directed at cancer cell antigens. Approximately 20-30% of patients with advanced cancer were found to be responders of ICIs. However, various adverse events have been reported as immune-related adverse events(irAEs). IrAEs include dermatological, gastrointestinal, hepatic, neurological, and endocrine disorders. In the endocrine system, irAEs in the pituitary glands, thyroid glands, pancreas, and adrenal glands have been reported. Since rapidly progressive fatal endocrine systems failure may provoke during ICI therapy, precise diagnosis and prompt treatment as well as close follow-up is critical. We propose routine monitoring of endocrine functions and related symptoms(ie. worsened fatigue, hyperglycemia, hypoglycemia, hypotension, and hyponatremia), as well as other laboratory tests during ICI therapy. We herein discuss possible mechanisms of endocrine irAEs with ICIs, and highlight diagnostic approaches, treatments, and future prospects of endocrine irAEs during ICI therapy.
要旨
cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4(CTLA-4),programmed death 1(PD-1)やprogrammed death-ligand 1(PD-L1)などは免疫チェックポイント分子である。CTLA-4は活性化T細胞の表面に発現し,CD28とB7の結合を阻害する。CTLA-4経路はリンパ節を中心に作用する。PD-1は主にT細胞に発現し,そのリガンドであるPD-L1とともに腫瘍微小環境にかかわっていると考えられる。免疫チェックポイント分子に対するモノクローナル抗体は免疫チェックポイント阻害剤(immune-checkpoint inhibitors: ICI)と呼ばれ,悪性腫瘍に対する治療としての新たな薬剤である。同薬剤は,癌細胞抗原をターゲットとしたT細胞性の細胞障害性を増強し,およそ20～30%の進行期癌患者に有効性を認める。一方で,同薬剤は従来の抗癌剤と比較して特徴的な副作用(immune-related adverse events: irAEs)を生じる。irAEsに関しては,皮膚,消化器,肝臓,神経系における障害に加えて,主な内分泌臓器(下垂体,甲状腺,膵臓,副腎など)における機能障害が報告されている。ICIによる内分泌障害のなかには進行が急激である場合や,致命的な場合もあり,的確な診断と迅速な治療ならびに緊密なフォローアップが肝要である。その際,内分泌障害に関連した兆候(全身倦怠感の増悪,高血糖症・低血糖症,低血圧症,低ナトリウム血症など)への留意が必要であると思われる。本稿においては,ICIによる内分泌障害の成因について考察を行い,診断および治療指針,今後の展望について述べる。
目次
Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4(CTLA-4), programmed death 1(PD-1), and programmed death-ligand 1(PD-L1)are referred to as immune-checkpoints. CTLA-4 is located on the surface of activated T-cells, therefore inhibiting binding of CD28 to B7 molecule on antigen presenting cells. The CTLA-4 pathway predominantly acts in lymph nodes. PD-1 is majorly expressed on T-cells. The PD-1 pathway is involved with tumor microenvironment. Immune-checkpoint inhibitors(ICIs)are monoclonal antibodies to these molecules and are promising novel agents for malignant tumor treatment. ICIs promote T-cell-mediated cytotoxicity directed at cancer cell antigens. Approximately 20-30% of patients with advanced cancer were found to be responders of ICIs. However, various adverse events have been reported as immune-related adverse events(irAEs). IrAEs include dermatological, gastrointestinal, hepatic, neurological, and endocrine disorders. In the endocrine system, irAEs in the pituitary glands, thyroid glands, pancreas, and adrenal glands have been reported. Since rapidly progressive fatal endocrine systems failure may provoke during ICI therapy, precise diagnosis and prompt treatment as well as close follow-up is critical. We propose routine monitoring of endocrine functions and related symptoms(ie. worsened fatigue, hyperglycemia, hypoglycemia, hypotension, and hyponatremia), as well as other laboratory tests during ICI therapy. We herein discuss possible mechanisms of endocrine irAEs with ICIs, and highlight diagnostic approaches, treatments, and future prospects of endocrine irAEs during ICI therapy.
要旨
cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4(CTLA-4),programmed death 1(PD-1)やprogrammed death-ligand 1(PD-L1)などは免疫チェックポイント分子である。CTLA-4は活性化T細胞の表面に発現し,CD28とB7の結合を阻害する。CTLA-4経路はリンパ節を中心に作用する。PD-1は主にT細胞に発現し,そのリガンドであるPD-L1とともに腫瘍微小環境にかかわっていると考えられる。免疫チェックポイント分子に対するモノクローナル抗体は免疫チェックポイント阻害剤(immune-checkpoint inhibitors: ICI)と呼ばれ,悪性腫瘍に対する治療としての新たな薬剤である。同薬剤は,癌細胞抗原をターゲットとしたT細胞性の細胞障害性を増強し,およそ20～30%の進行期癌患者に有効性を認める。一方で,同薬剤は従来の抗癌剤と比較して特徴的な副作用(immune-related adverse events: irAEs)を生じる。irAEsに関しては,皮膚,消化器,肝臓,神経系における障害に加えて,主な内分泌臓器(下垂体,甲状腺,膵臓,副腎など)における機能障害が報告されている。ICIによる内分泌障害のなかには進行が急激である場合や,致命的な場合もあり,的確な診断と迅速な治療ならびに緊密なフォローアップが肝要である。その際,内分泌障害に関連した兆候(全身倦怠感の増悪,高血糖症・低血糖症,低血圧症,低ナトリウム血症など)への留意が必要であると思われる。本稿においては,ICIによる内分泌障害の成因について考察を行い,診断および治療指針,今後の展望について述べる。