内容紹介
Summary
Currently, anti-PD-1 inhibitors(nivolumab and pembrolizumab)are used for patients with non-small cell lung cancer(NSCLC), although the role of this biomarker is not yet fully characterized. PD-L1 expression in the tumor has been established as a biomarker of the effects of pembrolizumab; however, a number of PD-L1-negative patients have benefited from nivolumab or other immune checkpoint inhibitors, suggesting that there might be additional relevant biomarkers. Notably, tumor mutation burden or tumor infiltrating lymphocytes might be useful biomarkers for these patients; the gut microbiome has received similar attention. It has been reported that mouse models of melanoma with certain types of microbiomes benefit from the use of immune checkpoint inhibitors. Even in human cases, those with certain types of microbiomes tended to benefit from immune checkpoint inhibitor treatment and exhibited elevated CD8-positive T cell counts. Additionally, when combined with antibiotics, the effect of the anti-PD-1 antibody was attenuated; conversely, mice that were treated with certain species of bacteria experienced beneficial outcomes from anti-PD-1 antibody treatment. This suggested that manipulation of the gut microbiome might alter treatment effects. Here, we analyzed the microbiome of 12 patients with advanced or recurrent NSCLC who were treated with anti-PD-1 antibody. There was no major difference between before and after administration in microbiome of each case. Cluster analysis indicated no significant differences in oral microbiomes among the patients before the administration of the anti-PD-1 antibody. Comparative analysis of the patients' gut microbiomes is ongoing. We plan to continue further examination to reveal whether the intestinal environment influences the effectiveness of immune checkpoint inhibitors in NSCLC patients.
要旨
現在,非小細胞肺癌に対する抗PD-1阻害薬としてnivolumabとpembrolizumabが使用されているが,効果を予測するためのバイオマーカーは未だ十分に解明されていない。腫瘍中のPD-L1発現陽性はpembrolizumabのバイオマーカーとして確立されているが,nivolumabやその他の臨床試験中の免疫チェックポイント阻害薬ではPD-L1が陰性でも一定の効果が得られており,他のバイオマーカーが存在する可能性がある。腫瘍のmutation burdenや腫瘍浸潤リンパ球の高い症例などで効果が得られることがわかっているが,近年,腸内細菌叢についてもその関連性が期待されるようになった。まだ日本での報告はみられないものの,海外からは悪性黒色腫を発症させたマウスに免疫チェックポイント阻害薬を投与した時には,ある種の菌の存在下でその効果が得られやすくなることが報告されている。また,実際に免疫チェックポイント阻害薬を投与した症例でも,特定の菌種の存在下で免疫チェックポイント阻害薬の効果が得られやすく,CD8陽性T細胞の数も増加していた。一方,抗生剤併用下では抗PD-1抗体の効果が減弱するものの,マウスではある菌種を一緒に投与することで効果が得られており,腸内細菌叢の操作が効果を促す可能性も示唆されてきている。自験例では現在までnivolumabを投与した進行再発非小細胞肺癌12例について解析している。それぞれの症例について,投与前と投与開始後で大きな変化はなかった。投与前の状態に関してクラスター解析を行ったが,口腔内細菌叢について有意な傾向は得られなかった。腸内細菌叢については現在解析中である。腸内細菌叢と免疫チェックポイント阻害薬に関する報告はまだ非常に少ないが,効果が得られやすい腸内環境が解明されつつある。免疫チェックポイント阻害薬の効果が得られるような腸内環境の調整を最終目標として,今後さらなる検討を続けていきたい。
目次
Currently, anti-PD-1 inhibitors(nivolumab and pembrolizumab)are used for patients with non-small cell lung cancer(NSCLC), although the role of this biomarker is not yet fully characterized. PD-L1 expression in the tumor has been established as a biomarker of the effects of pembrolizumab; however, a number of PD-L1-negative patients have benefited from nivolumab or other immune checkpoint inhibitors, suggesting that there might be additional relevant biomarkers. Notably, tumor mutation burden or tumor infiltrating lymphocytes might be useful biomarkers for these patients; the gut microbiome has received similar attention. It has been reported that mouse models of melanoma with certain types of microbiomes benefit from the use of immune checkpoint inhibitors. Even in human cases, those with certain types of microbiomes tended to benefit from immune checkpoint inhibitor treatment and exhibited elevated CD8-positive T cell counts. Additionally, when combined with antibiotics, the effect of the anti-PD-1 antibody was attenuated; conversely, mice that were treated with certain species of bacteria experienced beneficial outcomes from anti-PD-1 antibody treatment. This suggested that manipulation of the gut microbiome might alter treatment effects. Here, we analyzed the microbiome of 12 patients with advanced or recurrent NSCLC who were treated with anti-PD-1 antibody. There was no major difference between before and after administration in microbiome of each case. Cluster analysis indicated no significant differences in oral microbiomes among the patients before the administration of the anti-PD-1 antibody. Comparative analysis of the patients' gut microbiomes is ongoing. We plan to continue further examination to reveal whether the intestinal environment influences the effectiveness of immune checkpoint inhibitors in NSCLC patients.
要旨
現在,非小細胞肺癌に対する抗PD-1阻害薬としてnivolumabとpembrolizumabが使用されているが,効果を予測するためのバイオマーカーは未だ十分に解明されていない。腫瘍中のPD-L1発現陽性はpembrolizumabのバイオマーカーとして確立されているが,nivolumabやその他の臨床試験中の免疫チェックポイント阻害薬ではPD-L1が陰性でも一定の効果が得られており,他のバイオマーカーが存在する可能性がある。腫瘍のmutation burdenや腫瘍浸潤リンパ球の高い症例などで効果が得られることがわかっているが,近年,腸内細菌叢についてもその関連性が期待されるようになった。まだ日本での報告はみられないものの,海外からは悪性黒色腫を発症させたマウスに免疫チェックポイント阻害薬を投与した時には,ある種の菌の存在下でその効果が得られやすくなることが報告されている。また,実際に免疫チェックポイント阻害薬を投与した症例でも,特定の菌種の存在下で免疫チェックポイント阻害薬の効果が得られやすく,CD8陽性T細胞の数も増加していた。一方,抗生剤併用下では抗PD-1抗体の効果が減弱するものの,マウスではある菌種を一緒に投与することで効果が得られており,腸内細菌叢の操作が効果を促す可能性も示唆されてきている。自験例では現在までnivolumabを投与した進行再発非小細胞肺癌12例について解析している。それぞれの症例について,投与前と投与開始後で大きな変化はなかった。投与前の状態に関してクラスター解析を行ったが,口腔内細菌叢について有意な傾向は得られなかった。腸内細菌叢については現在解析中である。腸内細菌叢と免疫チェックポイント阻害薬に関する報告はまだ非常に少ないが,効果が得られやすい腸内環境が解明されつつある。免疫チェックポイント阻害薬の効果が得られるような腸内環境の調整を最終目標として,今後さらなる検討を続けていきたい。