内容紹介
Summary
Recently, accumulating discoveries in the field of immunology have been applied in clinical settings along with rapid progression of basic and pre-clinical research. Especially, advancement of gene modification technologies has contributed to unlock a way to novel cancer immunotherapy. One representative is chimeric antigen receptor-expressing T(CAR-T)cell therapy which was approved by FDA in August, 2017 as first gene-modified cell therapy. However, such technologies are still work-in-progress and there are many obstacles to be overcome for their full development. So called 4th generation CAR-T cells, in which CAR-T cells are engineered to secrete some kinds of cytokine and/or chemokine, have revealed their prominent potential to eradicate established solid tumors, which are usually resistant to conventional CAR-T cells. Another example of gene-modified cells for cancer immunotherapy is T cell receptor(TCR)-T cells, which are T cells engineered to express tumor antigen-specific TCR. Targeting neoantigens, mutated proteins to be expressed only in cancer cells and scarcely in normal ones, is attracting attempt for TCR-T cell approach. In addition, due to unique immunological functions, other lymphocyte subsets such as natural killer(NK)cells, invariant natural killer T(iNKT)cells, and γ64-type T cells gain attention as effector cells to be gene-modified. Furthermore, off-the-shelf cell therapy, in which patients receive cell products made from allogeneic non-self immune cells, is now under development. It should be noted that development of“personalized”medicine, which aims to customize drugs to be suitable for each patient and different types of tumor, and“universal”technologies, which are crucial to generate uniform quality of cell products and to decrease manufacturing time and cost, are highly important for further advance of cancer immunotherapy.
要旨
免疫機構に対する研究の進展に伴い,近年その知見が矢継ぎ早に臨床応用されるようになっている。なかでも遺伝子改変技術の進歩はがん免疫療法のもつ可能性を大いに切り開き,2017年8月に世界で初めての遺伝子細胞治療としてキメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor: CAR)を発現するT細胞療法(CAR-T細胞療法)が米国食品医薬品局(Food and Drug Administration: FDA)に承認されるに至った。しかしながら,遺伝子改変技術を用いたがん免疫療法はまだまだ発展途上の治療法であり,直面する様々な課題を克服すべく多様な試みが行われている。サイトカインやケモカインを分泌させることでCAR-T細胞の増殖・生存能や腫瘍局所への集積能,細胞傷害能を高めた第四世代CAR-T細胞はこれまで十分な治療効果が認められなかった固形腫瘍にも高い細胞傷害活性を示している。また,CAR-T細胞と同様に開発の進められている戦略として,MHCを介して腫瘍抗原を特異的に認識できるT細胞受容体(T cell receptor: TCR)を遺伝子導入したT細胞(TCR-T細胞療法)があり,正常細胞に発現せず腫瘍細胞のみに発現する異常蛋白であるネオアンチゲンを標的とした治療に注目が集められている。その他,natural killer(NK)細胞やinvariant natural killer T(iNKT)細胞,γ64T細胞などがユニークな免疫機能を有するリンパ球分画として着目され,遺伝子改変技術と組み合わせたがん免疫療法への応用に向けて研究が進められている。また,患者以外の免疫細胞に遺伝子改変を行い治療に使用するoff-the-shelf技術の開発も各種細胞において研究が進められている。今後,個々の患者や腫瘍タイプに最も適した技術の「個別化」と並行して,製剤の品質の均一化や作製期間の短縮,製造コストの削減に向けた技術の「汎用化」という一見相反するコンセプトをめざした研究の進展が期待される。
目次
Recently, accumulating discoveries in the field of immunology have been applied in clinical settings along with rapid progression of basic and pre-clinical research. Especially, advancement of gene modification technologies has contributed to unlock a way to novel cancer immunotherapy. One representative is chimeric antigen receptor-expressing T(CAR-T)cell therapy which was approved by FDA in August, 2017 as first gene-modified cell therapy. However, such technologies are still work-in-progress and there are many obstacles to be overcome for their full development. So called 4th generation CAR-T cells, in which CAR-T cells are engineered to secrete some kinds of cytokine and/or chemokine, have revealed their prominent potential to eradicate established solid tumors, which are usually resistant to conventional CAR-T cells. Another example of gene-modified cells for cancer immunotherapy is T cell receptor(TCR)-T cells, which are T cells engineered to express tumor antigen-specific TCR. Targeting neoantigens, mutated proteins to be expressed only in cancer cells and scarcely in normal ones, is attracting attempt for TCR-T cell approach. In addition, due to unique immunological functions, other lymphocyte subsets such as natural killer(NK)cells, invariant natural killer T(iNKT)cells, and γ64-type T cells gain attention as effector cells to be gene-modified. Furthermore, off-the-shelf cell therapy, in which patients receive cell products made from allogeneic non-self immune cells, is now under development. It should be noted that development of“personalized”medicine, which aims to customize drugs to be suitable for each patient and different types of tumor, and“universal”technologies, which are crucial to generate uniform quality of cell products and to decrease manufacturing time and cost, are highly important for further advance of cancer immunotherapy.
要旨
免疫機構に対する研究の進展に伴い,近年その知見が矢継ぎ早に臨床応用されるようになっている。なかでも遺伝子改変技術の進歩はがん免疫療法のもつ可能性を大いに切り開き,2017年8月に世界で初めての遺伝子細胞治療としてキメラ抗原受容体(chimeric antigen receptor: CAR)を発現するT細胞療法(CAR-T細胞療法)が米国食品医薬品局(Food and Drug Administration: FDA)に承認されるに至った。しかしながら,遺伝子改変技術を用いたがん免疫療法はまだまだ発展途上の治療法であり,直面する様々な課題を克服すべく多様な試みが行われている。サイトカインやケモカインを分泌させることでCAR-T細胞の増殖・生存能や腫瘍局所への集積能,細胞傷害能を高めた第四世代CAR-T細胞はこれまで十分な治療効果が認められなかった固形腫瘍にも高い細胞傷害活性を示している。また,CAR-T細胞と同様に開発の進められている戦略として,MHCを介して腫瘍抗原を特異的に認識できるT細胞受容体(T cell receptor: TCR)を遺伝子導入したT細胞(TCR-T細胞療法)があり,正常細胞に発現せず腫瘍細胞のみに発現する異常蛋白であるネオアンチゲンを標的とした治療に注目が集められている。その他,natural killer(NK)細胞やinvariant natural killer T(iNKT)細胞,γ64T細胞などがユニークな免疫機能を有するリンパ球分画として着目され,遺伝子改変技術と組み合わせたがん免疫療法への応用に向けて研究が進められている。また,患者以外の免疫細胞に遺伝子改変を行い治療に使用するoff-the-shelf技術の開発も各種細胞において研究が進められている。今後,個々の患者や腫瘍タイプに最も適した技術の「個別化」と並行して,製剤の品質の均一化や作製期間の短縮,製造コストの削減に向けた技術の「汎用化」という一見相反するコンセプトをめざした研究の進展が期待される。