内容紹介
Summary
T cells are critical effector immune cells, and mutation-derived neoantigens are critical tumor-specific antigens in natural immune responses to cancer(cancer immunosurveillance). However, the underlying mechanisms are poorly understood, particularly in the human clinical setting, such as how many tumor antigens are related to cancer elimination and whether immunodominance of antigens exist in humans. Furthermore, it is unclear whether specific T cells recognizing neoantigens can control cancer for a long time in an equilibrium state. Cancer immunotherapy including immune checkpoint inhibitors(ICIs)such as PD-1 and CTLA-4 blockades has attracted much attention for cancer treatment, but they remain effective only in a minority of patients. However, the efficacy of ICIs, which is characterized by long term durable responses has suggested that host immunity, if re-activated, can eliminate cancer cells or maintain cancer for a long time(therapeutically induced cancer immune elimination or equilibrium). Recent reports show that the loss of neoantigens has occurred at the DNA and RNA level as results of both naturally and therapeutically induced tumor-specific immune responses, leading to tumor immune escape(re-escape). Here we focus on the role of neoantigens in naturally and therapeutically induced immunoediting revealed by cancer immunogenomics approaches utilizing clinical samples to develop effective neoantigen-based cancer immunotherapies.
要旨
がんに対するナチュラルな免疫応答(がんの免疫監視)において,T細胞は免疫細胞のなかで重要なエフェクター細胞であり,体細胞変異由来の新生抗原(ネオアンチゲン)は重要な腫瘍特異的抗原である。しかしながら,その根底にあるメカニズムとして,いくつのがん抗原ががん細胞の排除に必要であるのか,がん抗原の免疫優位性が存在するのか,特にヒトにおいてあまり理解されていない。さらにネオアンチゲンを認識する特異的T細胞が長期にわたってがんを制御できるかどうかも不明である。免疫チェックポイント阻害剤を含むがん免疫療法はがん治療のなかで注目を集めているが,現在のところ少数の患者にしか効果を示さない。しかし長期の持続性効果を特徴とする免疫チェックポイント阻害剤治療は,宿主免疫が再活性化されればがん細胞を排除し,またがんを平衡状態に維持することが可能であることを示唆している(治療誘導性のがんの免疫排除・平衡状態)。最近の報告は,ネオアンチゲンの消失がナチュラルな免疫応答と治療における免疫応答の両方の結果としてDNAおよびRNAレベルで起こり,腫瘍の免疫エスケープ(再エスケープ)をもたらすことを示している。ここでは,ネオアンチゲンを標的とした有効ながん免疫療法の開発に向け,臨床サンプルを活用したがんの免疫ゲノミクスアプローチにより明らかになったがんの免疫編集におけるネオアンチゲンの役割に焦点を当てる。
目次
T cells are critical effector immune cells, and mutation-derived neoantigens are critical tumor-specific antigens in natural immune responses to cancer(cancer immunosurveillance). However, the underlying mechanisms are poorly understood, particularly in the human clinical setting, such as how many tumor antigens are related to cancer elimination and whether immunodominance of antigens exist in humans. Furthermore, it is unclear whether specific T cells recognizing neoantigens can control cancer for a long time in an equilibrium state. Cancer immunotherapy including immune checkpoint inhibitors(ICIs)such as PD-1 and CTLA-4 blockades has attracted much attention for cancer treatment, but they remain effective only in a minority of patients. However, the efficacy of ICIs, which is characterized by long term durable responses has suggested that host immunity, if re-activated, can eliminate cancer cells or maintain cancer for a long time(therapeutically induced cancer immune elimination or equilibrium). Recent reports show that the loss of neoantigens has occurred at the DNA and RNA level as results of both naturally and therapeutically induced tumor-specific immune responses, leading to tumor immune escape(re-escape). Here we focus on the role of neoantigens in naturally and therapeutically induced immunoediting revealed by cancer immunogenomics approaches utilizing clinical samples to develop effective neoantigen-based cancer immunotherapies.
要旨
がんに対するナチュラルな免疫応答(がんの免疫監視)において,T細胞は免疫細胞のなかで重要なエフェクター細胞であり,体細胞変異由来の新生抗原(ネオアンチゲン)は重要な腫瘍特異的抗原である。しかしながら,その根底にあるメカニズムとして,いくつのがん抗原ががん細胞の排除に必要であるのか,がん抗原の免疫優位性が存在するのか,特にヒトにおいてあまり理解されていない。さらにネオアンチゲンを認識する特異的T細胞が長期にわたってがんを制御できるかどうかも不明である。免疫チェックポイント阻害剤を含むがん免疫療法はがん治療のなかで注目を集めているが,現在のところ少数の患者にしか効果を示さない。しかし長期の持続性効果を特徴とする免疫チェックポイント阻害剤治療は,宿主免疫が再活性化されればがん細胞を排除し,またがんを平衡状態に維持することが可能であることを示唆している(治療誘導性のがんの免疫排除・平衡状態)。最近の報告は,ネオアンチゲンの消失がナチュラルな免疫応答と治療における免疫応答の両方の結果としてDNAおよびRNAレベルで起こり,腫瘍の免疫エスケープ(再エスケープ)をもたらすことを示している。ここでは,ネオアンチゲンを標的とした有効ながん免疫療法の開発に向け,臨床サンプルを活用したがんの免疫ゲノミクスアプローチにより明らかになったがんの免疫編集におけるネオアンチゲンの役割に焦点を当てる。