内容紹介
Summary
Abemaciclib, a selective cyclin dependent kinases 4 and 6(CDK4 & 6)inhibitor, is under development for the treatment of hormone receptor(HR)-positive, HER2-negative breast cancer. CDK4 & 6 inhibitors attenuate Rb phosphorylation resulting in a G1 arrest and tumor growth inhibition. Abemaciclib potently inhibits both CDK4 and CDK6, with 14-fold higher potency for CDK4-cyclin D1 complexes than CDK6-cyclin D3 in enzymatic assays. Low frequency of severe neutropenia requiring drug holiday in clinical trials of abemaciclib in breast cancer patients enables continuous daily dosing. Abemaciclib's preclinical difference in selectivity for CDK4 vs CDK6 could help explain its safety profile and ability to be dosed on a continuous schedule. Continuous inhibition of CDK4 & 6 by abemaciclib results in irreversible growth inhibition through induction of senescence and apoptosis in breast cancer cell lines. Abemaciclib shows its growth inhibitory effect particularly in estrogen receptor(ER)-positive breast cancer, and sensitivity to abemaciclib is associated with high ER levels and Rb positivity. In animals bearing ER-positive breast cancer, significant tumor growth inhibition was shown by single-agent and combination with anti-estrogen agents. Abemaciclib penetrates the blood-brain barrier and showed antitumor activity in glioma models. As described above, there are some characteristics demonstrate differences of abemaciclib and other CDK4 & 6 inhibitors. In clinical studies, abemaciclib has demonstrated efficacy and generally tolerable safety profile in HR-positive, HER2-negative breast cancer patients.
要旨
アベマシクリブ(本薬)はサイクリン依存性キナーゼ4及び6(CDK4 & 6)選択的阻害薬であり,ホルモン受容体(HR)陽性ヒト上皮増殖因子受容体2型(HER2)陰性乳癌に対する治療薬として国内で開発中である。CDK4 & 6阻害薬は網膜芽細胞腫タンパクのリン酸化を阻害することで細胞周期のG1期停止を誘導し,腫瘍増殖を抑制する。本薬はCDK4 & 6キナーゼ活性を強力に阻害し,CDK6-サイクリンD3よりもCDK4-サイクリンD1に14倍高い選択性を示す点が特徴的である。乳癌患者の臨床試験において休薬を要する重症な好中球減少症の発現頻度は低く,本薬は休薬期間を設けない連日投与が採用されている。このようなアベマシクリブの安全性プロファイルや連日投与可能な特性はCDK4とCDK6の選択性の違いに起因する可能性がある。本薬はCDK4 & 6の持続的阻害により乳癌細胞株の老化やアポトーシスを誘導し,その生存を不可逆的に障害する。増殖阻害作用はエストロゲン受容体(ER)陽性乳癌で特に顕著であり,高感受性因子としてER高発現やRb陽性が同定されている。ER陽性乳癌の担癌モデルでは,単独投与および抗エストロゲン薬との併用により腫瘍増殖の顕著な阻害が認められている。さらに本薬は中枢移行性を有し,神経膠腫モデルで抗腫瘍効果を示す。このように非臨床試験において本薬は他のCDK4 & 6阻害薬といくつか異なる特徴を示す。HR陽性HER2陰性乳癌患者を対象とした臨床試験では,内分泌療法との併用投与による有効性と忍容性が認められており,本薬はこれらの患者に対する新しい治療選択肢として期待される。
目次
Abemaciclib, a selective cyclin dependent kinases 4 and 6(CDK4 & 6)inhibitor, is under development for the treatment of hormone receptor(HR)-positive, HER2-negative breast cancer. CDK4 & 6 inhibitors attenuate Rb phosphorylation resulting in a G1 arrest and tumor growth inhibition. Abemaciclib potently inhibits both CDK4 and CDK6, with 14-fold higher potency for CDK4-cyclin D1 complexes than CDK6-cyclin D3 in enzymatic assays. Low frequency of severe neutropenia requiring drug holiday in clinical trials of abemaciclib in breast cancer patients enables continuous daily dosing. Abemaciclib's preclinical difference in selectivity for CDK4 vs CDK6 could help explain its safety profile and ability to be dosed on a continuous schedule. Continuous inhibition of CDK4 & 6 by abemaciclib results in irreversible growth inhibition through induction of senescence and apoptosis in breast cancer cell lines. Abemaciclib shows its growth inhibitory effect particularly in estrogen receptor(ER)-positive breast cancer, and sensitivity to abemaciclib is associated with high ER levels and Rb positivity. In animals bearing ER-positive breast cancer, significant tumor growth inhibition was shown by single-agent and combination with anti-estrogen agents. Abemaciclib penetrates the blood-brain barrier and showed antitumor activity in glioma models. As described above, there are some characteristics demonstrate differences of abemaciclib and other CDK4 & 6 inhibitors. In clinical studies, abemaciclib has demonstrated efficacy and generally tolerable safety profile in HR-positive, HER2-negative breast cancer patients.
要旨
アベマシクリブ(本薬)はサイクリン依存性キナーゼ4及び6(CDK4 & 6)選択的阻害薬であり,ホルモン受容体(HR)陽性ヒト上皮増殖因子受容体2型(HER2)陰性乳癌に対する治療薬として国内で開発中である。CDK4 & 6阻害薬は網膜芽細胞腫タンパクのリン酸化を阻害することで細胞周期のG1期停止を誘導し,腫瘍増殖を抑制する。本薬はCDK4 & 6キナーゼ活性を強力に阻害し,CDK6-サイクリンD3よりもCDK4-サイクリンD1に14倍高い選択性を示す点が特徴的である。乳癌患者の臨床試験において休薬を要する重症な好中球減少症の発現頻度は低く,本薬は休薬期間を設けない連日投与が採用されている。このようなアベマシクリブの安全性プロファイルや連日投与可能な特性はCDK4とCDK6の選択性の違いに起因する可能性がある。本薬はCDK4 & 6の持続的阻害により乳癌細胞株の老化やアポトーシスを誘導し,その生存を不可逆的に障害する。増殖阻害作用はエストロゲン受容体(ER)陽性乳癌で特に顕著であり,高感受性因子としてER高発現やRb陽性が同定されている。ER陽性乳癌の担癌モデルでは,単独投与および抗エストロゲン薬との併用により腫瘍増殖の顕著な阻害が認められている。さらに本薬は中枢移行性を有し,神経膠腫モデルで抗腫瘍効果を示す。このように非臨床試験において本薬は他のCDK4 & 6阻害薬といくつか異なる特徴を示す。HR陽性HER2陰性乳癌患者を対象とした臨床試験では,内分泌療法との併用投与による有効性と忍容性が認められており,本薬はこれらの患者に対する新しい治療選択肢として期待される。