内容紹介
Summary
Cachexia is considered as a complex metabolic disease accompanied by systemic inflammation. However, we still do not understand the essential nature of the metabolic disorder associated with cachexia or the precise molecular mechanisms that drive cachexia. This review summarizes the current knowledge on the pathogenesis of cancer cachexia obtained mainly from mouse models with emphasis on the findings that could reach the bedside in the future. Basic studies using animal models of cancer cachexia indicate that mediators such as pro-inflammatory cytokines and members of TGF-β superfamily disturb the cross-talks among metabolism-related organs including skeletal muscle, adipose tissue, liver, and CNS and thereby induce the collapse of metabolic homeostasis. The inhibitors of these mediators are currently under development for the treatment of cancer cachexia. Skeletal muscle atrophy is a key feature of cancer cachexia and is induced by enhanced proteolysis via ubiquitin-proteasome system and autophagy-lysosome system, as well as by decreased protein synthesis and increased fatty acid oxidation. Adipose tissue atrophy due to excessive lipolysis is another common feature of cancer cachexia, and the involvement of the browning of white adipose tissue and of the increased energy expenditure associated with the futile cycle of lipolysis/lipogenesis is suggested. The liver of cachectic tumor-bearing mice shows increased gluconeogenesis which leads to energy expenditure via futile cycle, and also develops steatosis due to decreased triglyceride usage. In the CNS, inflammation in the hypothalamus induces anorexia and excessive peripheral energy expenditure. Cachectic animals also show resistance to the appetite-promoting effects of ghrelin. We hope that cancer cachexia will gain better awareness in the near future, leading to the growth and progress of the research field, and that the elucidation of its pathogenesis will contribute to the development of novel preventive/therapeutics strategies.
要旨
悪液質は全身性炎症を伴う複合的な代謝性疾患であるという疾患概念が確立されつつあるが,その代謝異常の本質や分子レベルの発症機序については不明なことが多い。本稿では,がん悪液質動物モデルから得られた知見,特に臨床への展開が期待される分子レベルの知見を中心に概説した。がん悪液質の動物モデルを用いたこれまでの基礎研究により,腫瘍細胞や炎症細胞から放出された炎症性サイトカインやTGF-βスーパーファミリーに属する因子などのメディエーターによって,骨格筋,脂肪・肝臓・中枢神経系といった代謝関連臓器の機能連携が撹乱されて代謝恒常性が破綻すると考えられている。現在,これらのメディエーターを標的とした治療薬の開発が進んでいる。骨格筋萎縮はがん悪液質の主徴とされるが,ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系での蛋白分解の亢進,蛋白合成量の低下,脂肪酸酸化の亢進などが寄与する。がん悪液質では脂肪分解による脂肪萎縮も好発するが,白色脂肪の褐色化や脂肪分解・合成系の無益回路がエネルギー消費亢進に関与することなどが提唱されている。肝臓では糖新生が亢進して無益回路によりエネルギー消費が亢進するとともに,中性脂肪の利用が低下して脂肪肝を生じる。中枢神経系では視床下部の炎症が食欲不振,エネルギー消費を引き起こすとともに,グレリンの食欲促進作用に抵抗性を示すとされる。今後,がん悪液質に対する認識が広まり,本邦でも研究者が増加して研究が進み,本態解明から新しい予防・治療法の開発につながることが期待される。
目次
Cachexia is considered as a complex metabolic disease accompanied by systemic inflammation. However, we still do not understand the essential nature of the metabolic disorder associated with cachexia or the precise molecular mechanisms that drive cachexia. This review summarizes the current knowledge on the pathogenesis of cancer cachexia obtained mainly from mouse models with emphasis on the findings that could reach the bedside in the future. Basic studies using animal models of cancer cachexia indicate that mediators such as pro-inflammatory cytokines and members of TGF-β superfamily disturb the cross-talks among metabolism-related organs including skeletal muscle, adipose tissue, liver, and CNS and thereby induce the collapse of metabolic homeostasis. The inhibitors of these mediators are currently under development for the treatment of cancer cachexia. Skeletal muscle atrophy is a key feature of cancer cachexia and is induced by enhanced proteolysis via ubiquitin-proteasome system and autophagy-lysosome system, as well as by decreased protein synthesis and increased fatty acid oxidation. Adipose tissue atrophy due to excessive lipolysis is another common feature of cancer cachexia, and the involvement of the browning of white adipose tissue and of the increased energy expenditure associated with the futile cycle of lipolysis/lipogenesis is suggested. The liver of cachectic tumor-bearing mice shows increased gluconeogenesis which leads to energy expenditure via futile cycle, and also develops steatosis due to decreased triglyceride usage. In the CNS, inflammation in the hypothalamus induces anorexia and excessive peripheral energy expenditure. Cachectic animals also show resistance to the appetite-promoting effects of ghrelin. We hope that cancer cachexia will gain better awareness in the near future, leading to the growth and progress of the research field, and that the elucidation of its pathogenesis will contribute to the development of novel preventive/therapeutics strategies.
要旨
悪液質は全身性炎症を伴う複合的な代謝性疾患であるという疾患概念が確立されつつあるが,その代謝異常の本質や分子レベルの発症機序については不明なことが多い。本稿では,がん悪液質動物モデルから得られた知見,特に臨床への展開が期待される分子レベルの知見を中心に概説した。がん悪液質の動物モデルを用いたこれまでの基礎研究により,腫瘍細胞や炎症細胞から放出された炎症性サイトカインやTGF-βスーパーファミリーに属する因子などのメディエーターによって,骨格筋,脂肪・肝臓・中枢神経系といった代謝関連臓器の機能連携が撹乱されて代謝恒常性が破綻すると考えられている。現在,これらのメディエーターを標的とした治療薬の開発が進んでいる。骨格筋萎縮はがん悪液質の主徴とされるが,ユビキチン・プロテアソーム系とオートファジー・リソソーム系での蛋白分解の亢進,蛋白合成量の低下,脂肪酸酸化の亢進などが寄与する。がん悪液質では脂肪分解による脂肪萎縮も好発するが,白色脂肪の褐色化や脂肪分解・合成系の無益回路がエネルギー消費亢進に関与することなどが提唱されている。肝臓では糖新生が亢進して無益回路によりエネルギー消費が亢進するとともに,中性脂肪の利用が低下して脂肪肝を生じる。中枢神経系では視床下部の炎症が食欲不振,エネルギー消費を引き起こすとともに,グレリンの食欲促進作用に抵抗性を示すとされる。今後,がん悪液質に対する認識が広まり,本邦でも研究者が増加して研究が進み,本態解明から新しい予防・治療法の開発につながることが期待される。