内容紹介
Summary
The cancer immunotherapies based on adoptive T cell therapy(ACT)has been receiving increased attention by improvement of the curative effect. T cells for ACT are harvested from the patient, then activated and expanded in vitro. However, in vitro activated T cells frequently show dysfunction after adoptive transfer, such as the exhaustion and the senescence. The exhausted/senescent T cells reduces the effector functions and fails to eliminate tumor cells. Therefore, the development of the culture method avoiding a T cell exhaustion and senescence. Recent findings reveal the dramatic changes of the metabolic status in T cells during T-cell receptor(TCR)-mediated activation. We recently reported that the activation status of glutaminolysis during TCR-stimulation determines the activated CD8 T cell fate. We considered that the therapeutic effect of ACT will be improved by the modulation of glutaminolysis. We demonstrated that the CD8 T cell exhaustion and/or senescence is prevented and the antitumor activity of adoptively transferred CD8 T cells is reinforced by the glutamine restriction during in vitro culture. The adoptively transferred CD8 T cells cultured under glutamine-restricted conditions shows higher infiltration in the tumor sites than that of CD8 T cells cultured under normal conditions. The expression of inhibitory receptors, such as PD-1 is decreased in tumor-infiltrating CD8 T cells cultured under glutamine-restricted conditions. Furthermore, the restriction of glutamine during CD8 T cell activation in vitro drives memory T cell development after adoptive transfer. The effect of glutamine restriction is antagonized by α-ketoglutarate, a metabolite of glutaminolysis. Thus, our recent findings suggest that the glutamine-restricted culture of CD8 T cells in vitro will improve the efficacy of CD8 T cell-based ACT.
要旨
近年のがん治療では,T細胞養子免疫療法が一定の効果を上げ注目を集めている。T細胞養子免疫療法では,必ずT細胞をin vitroで培養後,患者の体内に戻す。しかしin vitroで培養したT細胞では,T細胞疲弊や細胞老化が誘導され,生体内で抗腫瘍活性を十分に発揮できないことがわかってきた。そのため,T細胞の抗腫瘍活性を最大限に発揮させるためにT細胞疲弊や老化を回避し,長期にわたり免疫応答を持続できるT細胞培養技術の開発が望まれている。最近の研究から,T細胞は活性化に伴い細胞内代謝状態を劇的に変化させることが明らかになってきた。これまでに筆者らは,T細胞の活性化に伴って誘導されるグルタミン代謝が過剰に活性化することで,T細胞疲弊や老化が誘導されることを見いだしている。そこで,グルタミン代謝の調節により抗腫瘍活性の高いCD8 T細胞を作製できると考え研究を行った。その結果,グルタミン制限培地で培養したCD8 T(dGln-CD8 T)細胞は通常状態で培養したCD8 T(Ctrl-CD8 T)細胞に比べ,移入後in vivoで強い抗腫瘍活性を示すことがわかった。dGln-CD8 T細胞では,腫瘍組織に浸潤する抗原特異的CD8 T細胞数の増加や細胞増殖能が維持されるだけでなく,T細胞疲弊マーカーであるPD-1の発現が低下していた。さらにdGln-CD8 T細胞は腫瘍特異的メモリーCD8 T細胞分化が亢進することもわかった。グルタミン制限の効果は,グルタミン代謝産物であるα-ケトグルタル酸で拮抗されたことから,抗腫瘍活性の調節におけるグルタミン代謝の重要性が示された。以上の結果から,グルタミン代謝を制限してT細胞を培養することでT細胞疲弊や老化を回避し,効率的にメモリーT細胞へ分化するCD8 T細胞の調製が可能となり,T細胞養子免疫療法の効果を増強できる可能性が示された。
目次
The cancer immunotherapies based on adoptive T cell therapy(ACT)has been receiving increased attention by improvement of the curative effect. T cells for ACT are harvested from the patient, then activated and expanded in vitro. However, in vitro activated T cells frequently show dysfunction after adoptive transfer, such as the exhaustion and the senescence. The exhausted/senescent T cells reduces the effector functions and fails to eliminate tumor cells. Therefore, the development of the culture method avoiding a T cell exhaustion and senescence. Recent findings reveal the dramatic changes of the metabolic status in T cells during T-cell receptor(TCR)-mediated activation. We recently reported that the activation status of glutaminolysis during TCR-stimulation determines the activated CD8 T cell fate. We considered that the therapeutic effect of ACT will be improved by the modulation of glutaminolysis. We demonstrated that the CD8 T cell exhaustion and/or senescence is prevented and the antitumor activity of adoptively transferred CD8 T cells is reinforced by the glutamine restriction during in vitro culture. The adoptively transferred CD8 T cells cultured under glutamine-restricted conditions shows higher infiltration in the tumor sites than that of CD8 T cells cultured under normal conditions. The expression of inhibitory receptors, such as PD-1 is decreased in tumor-infiltrating CD8 T cells cultured under glutamine-restricted conditions. Furthermore, the restriction of glutamine during CD8 T cell activation in vitro drives memory T cell development after adoptive transfer. The effect of glutamine restriction is antagonized by α-ketoglutarate, a metabolite of glutaminolysis. Thus, our recent findings suggest that the glutamine-restricted culture of CD8 T cells in vitro will improve the efficacy of CD8 T cell-based ACT.
要旨
近年のがん治療では,T細胞養子免疫療法が一定の効果を上げ注目を集めている。T細胞養子免疫療法では,必ずT細胞をin vitroで培養後,患者の体内に戻す。しかしin vitroで培養したT細胞では,T細胞疲弊や細胞老化が誘導され,生体内で抗腫瘍活性を十分に発揮できないことがわかってきた。そのため,T細胞の抗腫瘍活性を最大限に発揮させるためにT細胞疲弊や老化を回避し,長期にわたり免疫応答を持続できるT細胞培養技術の開発が望まれている。最近の研究から,T細胞は活性化に伴い細胞内代謝状態を劇的に変化させることが明らかになってきた。これまでに筆者らは,T細胞の活性化に伴って誘導されるグルタミン代謝が過剰に活性化することで,T細胞疲弊や老化が誘導されることを見いだしている。そこで,グルタミン代謝の調節により抗腫瘍活性の高いCD8 T細胞を作製できると考え研究を行った。その結果,グルタミン制限培地で培養したCD8 T(dGln-CD8 T)細胞は通常状態で培養したCD8 T(Ctrl-CD8 T)細胞に比べ,移入後in vivoで強い抗腫瘍活性を示すことがわかった。dGln-CD8 T細胞では,腫瘍組織に浸潤する抗原特異的CD8 T細胞数の増加や細胞増殖能が維持されるだけでなく,T細胞疲弊マーカーであるPD-1の発現が低下していた。さらにdGln-CD8 T細胞は腫瘍特異的メモリーCD8 T細胞分化が亢進することもわかった。グルタミン制限の効果は,グルタミン代謝産物であるα-ケトグルタル酸で拮抗されたことから,抗腫瘍活性の調節におけるグルタミン代謝の重要性が示された。以上の結果から,グルタミン代謝を制限してT細胞を培養することでT細胞疲弊や老化を回避し,効率的にメモリーT細胞へ分化するCD8 T細胞の調製が可能となり,T細胞養子免疫療法の効果を増強できる可能性が示された。